Depuis la défaite de leur ennemi juré The Shredder, les liens se sont distendus entre Leonardo, Raphael, Donatello et Michelangelo. Leur vieux gourou, le rat géant Splinter fait tout ce qu'il peut pour maintenir un semblant de cohésion au sein de cette tumultueuse équipe, et s'inquiète d'autant qu'il sent planer une lourde menace sur New York.
De fait, le richissime industriel Max Winter est en train de lever une vaste armée de monstres aux fins de dominer le monde. Aidés de leurs fidèles comparses April O'Neil et Casey Jones, nos Tortues vont devoir livrer le plus féroce combat de leur vie en affrontant à nouveau le mystérieux clan des "Foot", recruté par le diabolique Winter...