Le Docteur Richard Kimble est arrêté, jugé et condamné à mort pour le meurtre de son épouse qu'il n'a pas commis. Lors de son transfert au pénitencier, le bus qui le transporte se renverse et lui permet de s'évader. Le Lieutenant Philip Gerard, témoin de son évasion, n'aura de cesse de le traquer pour le ramener au pénitencier... Afin de prouver son innocence et venger son épouse, Richard Kimble décide de partir à la recherche du véritable assassin de sa femme, le manchot, Benjamin Charnquist. Il a surpris ce dernier devant le corps ensanglanté de sa femme. Richard est obligé de changer constamment d'identité, de faire preuve d'intelligence et d'inventivité, pour réussir à échapper aux autorités et traverser les Etats Unis à la recherche du manchot...