Peter Bretter va de galère en galère... Non seulement, il n'arrive pas à percer comme musicien, mais sa petite amie Sarah Marshall, star du petit écran, vient de le larguer. Désespéré, il décide de se rendre à Hawaï pour se changer les idées. Mais une fois sur place, il est plongé en plein cauchemar : son ex est descendue dans le même hôtel que lui... accompagnée de son nouveau petit ami, chanteur de rock à succès.
Peter tentera de noyer son chagrin dans les cocktails et de se consoler auprès de Rachel, une ravissante employée de l'hôtel...